mRNA疫苗在癌症免疫疗法中的后劲遍及，这种技巧不错追料想19世纪末William Coley的辩论90后性交网，他发现打针细菌产物能激发癌症患者的免疫响应。然则，150年已往了，癌症疫苗仍然濒临免疫原性差和抗肿瘤活性不及的问题。

直到2020年的新冠流行激动了mRNA疫苗的发展，并加快了mRNA技巧的利用，尽管该平台早已用于传染病和癌症的疫苗开拓诚然现在尚无mRNA癌症疫苗赢得监管批准，但多个I至II期临床锻真金不怕火已涌现出有但愿的斥逐，零散是在传统上免疫响应较弱的肿瘤中。很多早期阶段的锻真金不怕火正在进行中，探索各样疫苗缱绻。本文咱们将先容癌症mRNA疫苗的上风、临床锻真金不怕火的推崇以及异日的优化标的。

癌症疫苗研发的逆境

督察性疫苗在督察多种传染病方面终点灵验，举例东谈主乳头瘤病毒（HPV）疫苗不仅灵验督察HPV感染，还能督察由特定HPV血清型引起的癌症。然则，颐养性癌症疫苗的发展仍濒临挑战，推崇远落伍于免疫查验点扼制剂（ICIs）、嵌合抗原受体（CAR）T细胞、单克隆抗体等颐养顺次。

2010年，FDA批准了sipuleucel-T用于颐养去势遏止性前方腺癌，但其复杂性和有限的活命改善成果斥逐了其每每利用。癌症疫苗濒临的主要问题包括免疫原性弱、无法全面袪除疾病包袱、以及癌细胞快速进化和免疫扼制信号通路的应付才略不及。

灵验的癌症疫苗需要克服这些贫瘠，赶快产生自我增强的抗肿瘤免疫响应，才智扼制癌症的发展。

mRNA疫苗的发展

自1961年发现mRNA以来，由于其不相识性，mRNA被以为难以传递到细胞或组织中。通过脂质复合物或细胞外环境限度，mRNA不错齐全瞬时卵白质抒发。

1989年的践诺标明，脂质体介导的转染mRNA不错在多种细胞系中顺利抒发功能性萤光素酶卵白。1990年的践诺顺利将mRNA打针到小鼠肌肉中，并在体内抒发宗旨卵白。

1990年代中期，自复制mRNA（srRNA）在体内的传递测试涌现，srRNA可导致更捏久的卵白质抒发，徐徐引起了东谈主们的有趣有趣。

mRNA只需在细胞质中定位即可进行翻译，幸免了DNA需要核转运和可能的基因组整合风险。尽管如斯，mRNA由于其不相识性，手脚靶向卵白抒发的载体，恒久以来发展滞后于DNA。

细胞基寄递顺次保护mRNA免受RNase的快速降解。1990年代中期，树突状细胞（DCs）手脚疫苗佐剂进行了每每辩论，并初次开拓了mRNA转染的DCs手脚癌症疫苗。

2001年后，辩论东谈主员发现电穿孔是将mRNA加载到DCs中的高效顺次，激动了mRNA加载的DC疫苗的快速发展和临床利用。

mRNA加载树突状细胞的临床辩论推崇

树突状细胞（DCs）是最灵验的抗原呈递细胞（APCs），因此被用于mRNA加载的细胞基疫苗。通过体外加载mRNA，幸免了体内靶向的复杂性。这些DCs将引入的mRNA逶迤为全长卵白质，用于贬责和呈递抗原。

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临床锻真金不怕火中，mRNA加载的DCs时常通过皮内打针给药，这是一种自然的朗格汉斯细胞打针部位。这些锻真金不怕火波及免疫原性高的肿瘤（如黑素瘤和非小细胞肺癌）和免疫原性低的肿瘤（如胶质母细胞瘤）。现在，mRNA加载的DC疫苗总体上是安全的，且针对癌症辩论抗原（如hTERT和WT1）的临床锻真金不怕火涌现出一定的疗效。

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以下是一些关键的临床锻真金不怕火：

急性髓性白血病的I期临床锻真金不怕火：

宗旨抗原：东谈主类端粒酶逆转录酶（hTERT）

斥逐：使用hTERT mRNA加载的DCs在患者中涌现了安全性，况且部分患者在随访中保捏无病现象。

黑素瘤患者的III期临床锻真金不怕火：

谐和颐养：酪氨酸酶mRNA加载的DCs与顺铂基础化疗谐和使用

斥逐：总体活命期权贵延伸（中位活命期32个月对比未达到）。

胶质母细胞瘤患者的II期临床锻真金不怕火：

宗旨抗原：巨细胞病毒（CMV）矩阵卵白（如pp65）

斥逐：伙同低淋巴细胞毒性替莫唑胺化疗，pp65 RNA加载的DC疫苗涌现出精熟的出路。

前方腺癌患者的II期临床锻真金不怕火：

宗旨抗原：前方腺特异抗原（PSA）、前方腺酸性磷酸酶（PAP）、TERT和活命素

斥逐：与多西他赛单药疗法比较，谐和使用mRNA加载的DC疫苗未涌现出权贵上风。

晚期黑素瘤患者的II期临床锻真金不怕火：

谐和颐养：TriMix DCs（包含MAGEA3、MAGEC2、酪氨酸酶和gp100编码的mRNA，以及三种免疫鼎新分子：TLR4、CD70和CD40配体编码的mRNA）与伊匹木单抗谐和使用

斥逐：涌现出38%的客不雅响应率，包括七名统统响应者。

肾细胞癌患者的III期临床锻真金不怕火：

谐和颐养：个性化肿瘤mRNA加载的DCs（Rocapuldencel-T）与舒尼替尼谐和使用

斥逐：未权贵改善中位总体活命期，但不雅察到免疫率领与总体活命改善之间的关联

mRNA加载纳米颗粒的临床辩论90后性交网

为绕过基于细胞疫苗的复杂性，检阅分娩时刻，减少患者间家具特征和资本的互异，科学家开拓了纳米颗粒手脚替代载体系统。纳米颗粒缱绻旨在最大化核酸的接收，保护RNA不被降解，并确保其在体内高保真度地定位到宗旨细胞。这些载体包括鱼精卵白–mRNA复合物、RNA–脂质纳米颗粒（LNPs）、阴离子RNA脂质复合物（LPXs）和多层RNA–脂质颗粒谐和体（LPAs）。

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以下是一些关键的临床锻真金不怕火：

KEYNOTE-942 (mRNA-4157)

纳米颗粒类型: 脂质封装 RNA 纳米颗粒

宗旨: 个性化新抗原

组合: 帕博利珠单抗

斥逐: 18 个月无复发活命率 79% 对比 62%

不良事件: ≥3 级颐养辩论不良事件 (TRAEs) 为 25% 对比 18%

LIPO-merit (FIXvac)

纳米颗粒类型: RNA–脂质纳米颗粒

宗旨: 肿瘤辩论抗原

组合: 抗 PD-1 抗体

斥逐: 客不雅缓解率 (ORR) 为 35% 和 16%

不良事件: ≥3 级不良事件包括淋巴细胞减少症 (7%)、淋巴细胞减少抽象征 (6%)、高血压和发烧 (各 4%)

NCT03289962 (Autogene cevumeran)

纳米颗粒类型: RNA-LPX

宗旨: 个性化新抗原

组合: 阿替利珠单抗

斥逐: ORR 8%，疾病限度率 (DCR) 57%

不良事件: 5 名患者因不良事件罢手颐养；≥1 级不良事件包括输液响应、细胞因子开释抽象征 (CRS)、疲惫、恶心和泻肚

NCT04161755 (Autogene cevumeran)

纳米颗粒类型: RNA-LPX

宗旨: 个性化新抗原

组合: 阿替利珠单抗和 mFOLFIRINOX

斥逐: ORR 50%；18 个月无复发活命率在应答者中未达到，比较非应答者为 13.4 个月

不良事件: ≥3 级不良事件为 6%

NCT03323398 (mRNA-2416)

纳米颗粒类型: LNP

宗旨: OX40L

斥逐: DCR 35.9%；4 名患者在打针部位肿瘤平缓

不良事件: ≥3 级 TRAEs 为 15.4%

NCT03739931 (mRNA-2752)

纳米颗粒类型: LNP

宗旨: OX40L， IL-23， IL-36γ

组合: Durvalumab

斥逐: ORR 5.9%，DCR 41.2%

不良事件: 无 ≥3 级 TRAEs

NCT03946800 (MEDI1191)

纳米颗粒类型: RNA-LNP

宗旨: IL-12

组合: Durvalumab

斥逐: ORR 11.5%，DCR 36.1%

不良事件: ≥3 级 TRAEs 为 4.9%，严重临床 TRAEs 为 3.2%

NCT03639714 (ChAd68 + samRNA)

纳米颗粒类型: 黑猩猩腺病毒载体 + RNA-LNP

宗旨: 个性化新抗原

组合: Nivolumab 和 Ipilimumab

斥逐: ORR 7.1%，DCR 35.7%；中位总活命期 (mOS) 在 MSS CRC 患者中为 8.7 个月

不良事件: 4 个严重临床 TRAEs

NCT01915524 (BI1361849)

纳米颗粒类型: 鱼精卵白复合 mRNA

宗旨: 肿瘤辩论抗原

组合: 发射疗法

斥逐: 1 个部分缓解 (PR)，DCR 57.7%

不良事件: ≥3 级 TRAEs 为 11.5%

NCT03291002 (CV8102)

纳米颗粒类型: 非编码肽复合 RNA

宗旨: TLR7、TLR8、RIG-I

组合: 抗 PD-1 抗体

斥逐: ORR 13.3%

不良事件: 轻至中度发烧、寒颤和疲惫

mRNA癌症疫苗：颐养上风

个性化和营业化

mRNA疫苗在齐全个性化颐养的同期，具备大限度分娩的后劲。每个患者齐能字据我方的需要翻译mRNA成卵白质，而分娩历程关于系数患者是疏通的，这使得营业化更容易齐全

安全性和免疫原性

mRNA疫苗不错暂时抒发卵白质，幸免了基因整合激发的安全问题，如次生癌症。与大大量需要佐剂的疫苗不同，mRNA自然具有免疫原性，可激活多种免疫传感器和受体（如TLR3、TLR7、TLR8和MDA5），从而快速激发先天和适合性免疫响应

先天和适合性免疫的均衡

要齐全存效的抗肿瘤免疫，需要均衡先天和适合性免疫。诚然先天免疫对率领适合性免疫很迫切，但也可能扼制mRNA的翻译。通过在mRNA中引入核苷酸修饰（如假尿苷），不错增强抗原的抒发和免疫响应。这种顺次在SARS-CoV-2 mRNA疫苗中已被考据

RNA的工程化检阅

mRNA容易修改，不错通过工程化计谋齐全免疫响应的最好均衡。举例，通过5′端的加帽和UTR修饰不错增强相识性和翻译服从，内含序列不错促进径直翻译，特定序列还不错影响细胞定位，从而优化免疫响应

异日预测

RNA加载的DCs曾是mRNA疫苗的迫切构成部分，但由于营业化和制造复杂性问题，其发展已落伍于其他顺次。如今，径直RNA传递顺次如纳米颗粒系统徐徐兴起，这些顺次更容易鼎新先天免疫和肿瘤微环境。SARS-CoV-2 mRNA疫苗的顺利激发了将该技巧利用于癌症等其他疾病的有趣有趣，尽管个性化疫苗的分娩复杂，但已证实其营业可行性。异日可能给与抗原仓储面目，将常见抗原的RNA提前准备好，羼杂成患者特异性疫苗。

新的mRNA骨架缱绻，如包含核苷酸修饰和非翻译区的缱绻，增强了mRNA的相识性和各样性。环状RNA手脚新兴技巧，展示了普及抗肿瘤免疫响应的后劲。伙同mRNA疫苗与其他免疫疗法，如CAR T细胞和ICIs，展示了早期的积极斥逐。mRNA疫苗可手脚组合疗法的基础，通过多重颐养靶点的传递，增强免疫响应。mRNA癌症疗法的安全性是其最诱惑东谈主的特色之一，关键挑战包括笃定优先的抗原靶点、优化疫苗响应的驱动和增强顺次，以及制定灵验的剂量决议。

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